对免疫治疗没有反应?可能是肿瘤中存在着大量“旁观者”杀伤性T细胞

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  免疫治疗,特别是免疫检查点阻滞治疗,可有效的恢复T细胞介导的免疫应答,并为患者带来持续的临床应答,但长期的临床试验也证明,仅有部分患者和部分癌种适用于免疫疗法,并从中受益,而大部分患者对免疫治疗无法产生应答。其中一个可能的重要原因是肿瘤免疫组成的异质性以及肿瘤浸润性淋巴细胞表型谱的异质性。研究人员发现,肿瘤中存在的杀伤性T细胞并不都具有杀死癌细胞的能力,那些“旁观者”杀伤性T细胞根本不识别癌细胞,更不会杀死癌细胞,所以当肿瘤中充斥着这些毫无作为的“旁观者” T细胞时,免疫检查点抑制剂也无能为力。
对免疫治疗没有反应?可能是肿瘤中存在着大量“旁观者”杀伤性T细胞
图1 活化的T细胞杀伤肿瘤细胞(图片来源于网络)
  那么,这些无用的“旁观者”T细胞与真正具有杀癌能力的T细胞在表型上是否有差别呢?研究表明二者在表型上有很多相似之处,如都表达CD69和/或CD103,这两个标志物是肿瘤浸润性T细胞的特异性标志,从而证明无论是“旁观者”还是“杀癌者”T细胞都是原本就存在于肿瘤内,而不是由其他炎症部位经血管迁移而来的。此外,它们也都能表达共刺激分子,如TIGIT和PD-1。这恰好解释了为什么PD-1抗体等免疫检查点抑制剂对某些患者无效,原因很可能正是这些“旁观者”T细胞将大部分PD-1抗体吃掉了。
  在进行了大量数据分析后,研究人员终于发现了“旁观者”和“杀癌者”T细胞之间的差别:“旁观者”T细胞缺乏CD39的表达,而“杀癌者”T细胞则高表达CD39,也就是说,CD39的表达量可作为“杀癌者”T细胞的一个有效标志物。研究还发现CD39+CD8+的肿瘤浸润性T细胞更多地表现出耗竭的特征,说明“杀癌者”T细胞虽然具有抗癌能力,但由于高表达PD-1等免疫共抑制分子而被抑制,需要用免疫检验点抑制剂恢复其活力。
  图2 患者外周血中CD8+T细胞在使用PD-1抗体后CD39表达量显着上升
  此外,研究还发现将CD39 作为标志物可以用于辅助免疫检查点抑制剂的治疗。如肺癌患者的肿瘤组织中,CD39+CD8+肿瘤浸润性T细胞的水平与EGFR的突变状态密切相关,EGFR突变型患者其肿瘤组织中CD39+CD8+细胞显着降低,表明EGFR突变患者的肿瘤中存在着更多的“旁观者”T细胞,而早前的研究也证实了EGFR突变型患者对PD-1治疗的效果较差。另外,一位具有微卫星不稳定的转移性结直肠癌患者在接受了PD-1抗体治疗后,应答良好,研究人员发现患者的外周血中CD8+T细胞在使用PD-1抗体治疗后CD39表达量显着上升(图2),提示着对PD-1抗体治疗的响应,因此医生可以用外周血中CD39+T细胞的变化判断患者对PD-1抗体治疗的响应程度。
  在未来的临床治疗中,CD39或许可以成为区分杀癌者T细胞与旁观者T细胞的有效工具,并可辅助监测免疫检验点抑制剂治疗的应答水平。
  参考文献:
  [1] Simoni Y, Becht E, Fehlings M, et al. Bystander CD8+ T cells are abundant and phenotypically distinct in human tumour infiltrates[J]. Nature,2018, 557(7706): 575.
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  主编:郑秋红
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